病毒入侵机制及入侵抑制剂的研究
艾滋病（AIDS）是由艾滋病病毒（HIV）引起的一种严重威胁人类健康的性传播疾病，据WHO统计，全球约有7000万人感染艾滋病，约一半死于艾滋病，其中仍有3670万人携带HIV。目前针对HIV的药物主要包括逆转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂，整合酶抑制剂，以及以“鸡尾酒疗法”为代表的各种联合用药。由于其他药物不能够阻止病毒进入，具有副反应，耐药性等问题。因此，自姜世勃教授发现SJ-2176，并将专利转让给罗氏公司开发为T20以后，越来越多的人开始研究病毒进入抑制剂，近年来，病毒进入抑制剂不再仅仅局限于多肽，而是扩展为抗体、蛋白质、有机小分子等。它们作用于病毒进入靶细胞的不同环节，通过竞争性地结合病毒表面蛋白或细胞受体，阻止病毒进入靶细胞，从而在细胞外建立起抵抗病毒感染的屏障，相比其他药物而言，在病毒性疾病的早期预防和治疗中具有较大的优势和更为广阔的应用前景。我们课题组针对病毒进入抑制剂的主要方向和内容包括以下几个方面：
(以T20等为代表的病毒进入抑制剂阻止HIV进入靶细胞的过程)
Jiang, S., et al, US Patent 5,444,044 filed on March 26, 1992；Jiang, S., et al, Nature 365:113, 1993；
Jiang, S., et al,Curr. Pharm. Design. 8, 563-80, 2002；Liu, S., Jiang, S.,Curr. Pharm. Design. 10, 1827-43, 2004.
1. 性传播疾病抗病毒药物及预防
据世界卫生组织统计，目前已知有30余种可以通过性接触进行传播的疾病，每年新发感染人数约为3.57亿。性传播疾病除对感染者的身体和心理造成的直接伤害外，还严重影响生殖和生育健康。乙型肝炎病毒、II型单纯疱疹病毒、人免疫缺陷病毒和人乳头状瘤病毒这几种病原体传播范围广，且致病性强，被世界卫生组织列为需重点关注的性传播疾病。目前并没有完善的治愈疗法，往往形成潜伏感染或慢性感染，只能通过对症治疗改善病症，因此预防感染和控制发病进程是目前的通用治疗策略。因此，这些病毒进入抑制剂的研究显得尤为重要。
HPV进入抑制剂的研究
本实验室围绕HPV进入抑制剂的工作主要如下：（i）开发具有抗HPV活性的多肽或大蛋白分子类的病毒抑制剂；（ii）开发筛选具有高效性、安全性，并可用于临床使用的应用类蛋白、多态或小分子；（iii）多肽、蛋白类候选药物的优化策略研究，例如酸酐化修饰进行优化。本课题组与山西锦波生物公司合作，开发了3HP-β-LG（命名为JB01）的生物敷料剂型JB01-BD用于治疗HPV的持续性感染。JB01-BD阴道给药对人体没有显著性毒性和副作用，给药后在抗人乳头瘤病毒(HPV)上具有显著疗效，已由复旦锦波团队成功开发为治疗产品并上市销售，应用于全国500多家医院，对女性阴道HPV病毒感染具有很好的疗效及安全性。
(上市销售的抗HPV生物蛋白敷料)
HIV进入抑制剂及灭活剂的研究
以艾滋病为代表的性传播疾病，新增感染人数占比已从1985-2005年间的11.6%增至2016年的90%以上。而感染者也已不再局限于传统高危人群--性工作者，而是逐渐延伸至普通人群，特别是性行为活跃的青年人群，包括高校青年学生在内的男男同性恋等MSM群体。去年我国新增的HIV感染者中25%以上均为同性传播，部分省市甚至超过69%。以男男性行为为代表的直肠性传播形势日趋严峻，目前已引起国家各层面的高度关注。因此，如何能有效地阻断艾滋病等传染病的异性及同性性传播途径，从而降低病原体性传播导致的重要传染病的发病率已成为我国传染病防治工作的急迫任务。
目前，市场上尚无有效的预防性疫苗，亦无可有效阻断性传播的产品上市，因此聚焦于研发除疫苗外的可有效阻断性传播的有效手段变得尤为迫切和亟需。我们实验室的主要工作主要围绕可预防的HIV-1进入抑制剂的研究以及HIV-1灭活剂的研究。
针对HIV进入抑制剂的研究，主要工作内容有：（i）进入抑制剂的设计，生物学特性及抗病毒活性检测；（ii）进入抑制剂抗病毒活性改善优化的新策略研究；（iii）抗HIV药物及抑制剂使用抗HIV-1耐药株系策略研究。(J. Virol.2017, 91(1): e01445-16. AIDS.2017, 31(7):885-894.)
此外，在前期研究基础上，本实验室与山西锦波生物医药股份有限公司继续联合研发新型杀微生物剂JB蛋白润滑剂用于预防HIV-1传播。该新型杀微生物剂以具有光谱抗病毒活性的功能蛋白JB蛋白为主药，以新型润滑剂为剂型，形成生物相容性良好的JB蛋白润滑剂。2017年8月28日，该“新型杀微生物剂-JB蛋白润滑剂”经由山西省食品药品监督管理局审批获得了中华人民共和国医疗器械注册证，该成果是国家“十二五”重大传染病专项课题所产出。该制剂的上市销售，预期将会对健康人群中艾滋病病毒的传播起到预防和阻断作用。
针对正在开发基于蛋白质或肽的病毒灭活剂，使其具有高效率的，改善提高的药代动力学和毒性特性的新型抗病毒药物，在附着于宿主细胞之前主动灭活1型（HIV-1）细胞免疫缺陷病毒粒子。主要工作有（i）无细胞状态下，杀灭HIV-1的灭活剂候选药物筛选研究；（i）候选药物的靶向性优化策略研究；（iii）多功能特异性药物的设计，筛选和优化，使其具有抗多株系HIV-1的作用。期望能够筛选高效的新型抗病毒药物，开发为临床使用药物，用于治疗HIV-1感染和艾滋病患者。
(Emer. Microb. Infect. 2017, 6(6):e59.)
2. 抗寨卡病毒灭活剂的研究
寨卡病毒是一种蚊媒黄病毒。通常情况下只引起低热、斑丘疹、关节疼痛等症状，但感染孕妇，可导致胎儿脑部先天性发育畸形，产生小头症；ZIKV感染也是古兰-巴雷综合征诱发原因之一。自2013年以来，ZIKV首先在法属波利尼西亚暴发，随即迅速蔓延至南美，引起了全球广泛关注。2016年2月，WHO宣布寨卡病毒为全球紧急公共卫生事件。然而，目前仍没有可有效防治ZIKV感染的疫苗或药物，且目前的研究主要集中在抗ZIKV的小分子药物和抗体药物。而多肽类药物以比小分子药物更为安全，比抗体药物成本较低的优势成为目前新兴的药物研究方向之一。本实验室的主要工作内容有：（i）ZIKV 主要蛋白的生物信息学分析以及多肽的设计；（ii）灭活ZIKV的多肽药物的筛选，生物学特性及抗病毒功能与机制研究；（iii）不同多肽灭活剂的优化策略研究；（iii）构建先天性寨卡病毒感染小鼠新模型。研究期望能够发现具有较好抑制和灭活活性的多肽，同时具有穿透胎盘屏障的能力，能够降低ZIKV感染孕鼠血清中的病毒滴度以及胎盘和胎儿ZIKV的感染率，阻止ZIKV的垂直传播。
（Nat. Commun.2017, 8, 15672.）
3. 埃博拉大蛋白类分子进入抑制剂的研究
埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）是隶属于丝状病毒科（Filoviridae）的一类反复再现的、高致病性病毒，可引发致死率高达40-90%的埃博拉病毒病（Ebola virus disease，EVD）。人类可以通过与受感染的野生动物或病人的直接接触、或通过与 EVD 幸存者发生性接触而感染埃博拉病毒。因此，针对埃博拉病毒的治疗性药物和阻断性传播的预防性药物对未来疫情的控制十分必要。遗憾的是，目前没有任何获批的抗埃博拉病毒药物。因此，本实验室以研发新型抗埃博拉病毒的治疗性药物和预防性药物为目的，主要内容工作如下：（i）设计和制备了一系列化学修饰蛋白质作为埃博拉病毒进入抑制候选药物；（ii）研究和分析候选药物的病毒抑制活性、安全性、稳定性，以及药物作用机制；（iii）对候选药物的潜在施用策略和应用前景进行预测分析。
(Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61(4): e02168-16.)
4. 抗人类冠状病毒多肽类进入抑制剂的研究
2012 年，中东地区出现一种与严重急性呼吸综合征（SARS）病毒类似的新型人冠状病毒，即中东呼吸系统综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）。MERS患者的高死亡率引起了全球关注。MERS-CoV S蛋白S2亚单位的六螺旋形成过程是该病毒成功融合进入靶细胞的重要环节，也是多肽类进入抑制剂的重要作用靶点。因此，六螺旋结构成为研发 MERS-CoV 的进入抑制剂类药物的重要区域。我们的研究内容主要包括以下几点：（i）多肽的设计、生物学特征及抗病毒活性的检测；（ii）多肽类MERS-CoV进入抑制剂的优化策略；（iii）多肽类MERS-CoV进入抑制剂抗病毒活性的广谱性。
(Nature communications. 2014, 5:3067; Virus Research 2014 December 19;194:200-10.)
5. Nipa和Lassa等其他高致病性病毒多肽类进入抑制剂的研发
